BioNTech最新论文：口服mRNA，促进抗免疫反应和根除

撰文 | xiao xia

主编 | 王多鱼

排版 | 水可知

四肢给药物重组细胞特异性，如白介素-2和干扰素-a，已被批文用作治疗肾细胞癌和黑色素刺毛。然而，基于免疫细胞特异性的四肢性治疗在临床上面临一些困难。短半衰期加剧需要时有给药物，事与愿违加剧严重的剂量限制毒性。这些困难可以通过暂时性给药物、缩减微环境中的细胞特异性的浓度、促进原位炎免疫底物和减少四肢暴露来克服。

虽然可以适用狂犬病和非狂犬病基因治疗核酸在大鼠中的评估暂时性、组合细胞特异性治疗。但是，这种方法通过接踵而来乃是免疫系统的核酸感应肽，依赖于不必要的基因组中间体、炎核酸免疫和中空效应的潜在后果。比起之下，mRNA是确保细胞特异性瞬时和暂时性翻译的期望治疗方法，可通过特殊途径传送细胞特异性优化，并进一步优化其在天然免疫肽上的翻译和活性。

2021年9月8日，德国BioNTechCorporation和法国赛诺菲Corporation的深入研究他的团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上刊载了题为：Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models 的深入研究博士论文。

该深入研究表明，在内口服序列四种细胞特异性（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNA的气态，必须诱发强大的炎免疫底物，加剧消退。将这些mRNA与免疫调节炎体相辅相成可进一步提升精准度。深入研究他的团队现在正在进行这种序列细胞特异性的mRNA治疗癌症的临床试验。

首先，深入研究他的团队适用包括N1-羧酸假大肠苷三氨基在内的方法转录萤火虫荧光素酶序列的mRNA替换大肠苷5′-三氨基，以降低RNA的乃是免疫刺激效应。他们将mRNA口服到大鼠的皮下中的，通过观察到内荧光素酶活性缩减，表明剪裁的mRNA在内开始了暂时性翻译。

在证明了内mRNA传送的环境影响后，深入研究他的团队探索了在内表达免疫调节蛋白的治疗潜力。通过反复的母体炎活性筛选过程，他们断定了序列四种细胞特异性（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNAs气态具有值得注意的炎活性。反复刺毛内口服细胞特异性mRNAs气态可必要操控生长。

用四组分细胞特异性mRNAs气态治疗10只大鼠中的有6只用到实质上消退，而用单个mRNA治疗的类动物不能用到实质上消退。在黑色素刺毛数学模型中的，一部分实质上应答者在不够早部位用到局限白癜风，表明T细胞对和正常叶绿体之间共享的相关炎原诱发应答。

之前，深入研究他的团队评估了免疫均会抑制剂与四组分细胞特异性mRNAs气态的联合精准度。与单药物治疗比起，联合治疗增强了炎活性和总体存活率。与单剂mRNA治疗比起，联合治疗不够时有地通过观察到不大类动物的实质上底物。

再一，他们评估了细胞特异性mRNAs和免疫均会抑制剂在双侧翼数学模型以及假性移到数学模型中的的联合精准度。这些数学模型对单药物炎PD-1治疗表现出不同高度的尖锐性，而伪移到数学模型对均会抑制不尖锐。在所有三种数学模型中的，细胞特异性mRNAs与炎PD-1炎体的联合提升了总增重。在40%的假性移到大鼠中的，细胞特异性mRNAs和炎PD-1炎体的联合非常必要，加剧口服皮下和脾的消退。深入研究他的团队在脑膜炎性中的也通过观察到了比方说的精准度。以上比起较，通过将细胞特异性mRNAs与免疫均会抑制剂相相辅相成可增强炎活性。

总之，这项明了，在多个数学模型中的，刺毛内口服序列四种不同细胞特异性的盐水mRNAs必须作用作必要的效应T细胞底物和针对多种炎原的保护性免疫失忆。这种保护性底物也见诸来源其组织外未经治疗的病变中的，并与治疗脑膜炎数学模型中的的免疫均会抑制剂协同作用。

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